Barbara Schulz commence des cours de comédie à 15 ans au cours Simon. Après un bac scientifique, elle reprend une formation d'art dramatique auprès de Jean-Laurent Cochet, tout en continuant ses études jusqu'en licence de sciences économiques à l'Université Panthéon-Sorbonne.
Sa première apparition marquante au cinéma est dans « L'Irrésolu », aux côtés de Vincent Lindon. Elle montera sur les planches pour la première fois dans « Les Sorcières de Salem ». Cette première est un succès puisque la pièce sera jouée plus de six mois.
En 1997, elle décroche son premier grand rôle au théâtre dans « Dommage qu'elle soit une putain » de John Ford mise en scène de Jérôme Savary, rôle qui la révèle à la critique. La même année, elle est au théâtre la fille d'un autre grand, Gérard Depardieu, qui est Charles Quint dans « Les Portes du ciel » de Jacques Attali qui lui vaudra sa première nomination aux Molières.
C’est finalement son interprétation dans « La Dilettante » qui lui vaut d’être nommée aux Césars dans la catégorie du Meilleur Espoir Féminin.
En 2000, elle reprendra le rôle que Nicole Calfan avait créé dans « Joyeuses Pâques », mis en scène par Bernard Murat. Le rôle lui vaudra le Molière de la révélation féminine en 2001.
Elle obtient le Prix Suzanne Bianchetti pour « Un aller simple » de Laurent Heynemann.
En 2003, Robert Hossein la choisit pour le rôle d'Antigone de Jean Anouilh mise en scène par Nicolas Briançon. Toujours en 2003, on la retrouve à l'affiche de trois longs métrages dans trois rôles très différents. Dans « Livraison à domicile » de Bruno Delahaye, dans « Toutes les filles sont folles » de Pascale Pouzadoux et « Rien que du bonheur », premier long-métrage de Denis Parent.
En 2005, pour la télévision, elle incarne Jeanne, héroïne du célèbre roman « Une vie » de Maupassant.
Troisième nomination aux Molières en 2006 pour son rôle dans « Pygmalion » de Bernard Shaw mis en scène par Nicolas Briançon.
En 2007, elle interprète la sœur de Bérénice Bejo dans « La maison » de Manuel Poirier. En 2008, elle est Présidente d'honneur de la 22e Nuit des Molières, aux côtés de Clovis Cornillac.
En 2009 elle sera à l’affiche de trois longs-métrages : « Un homme et son chien » de Francis Huster , « Erreur de la banque en votre faveur » de Michel Munz et Gérard Bitton et « Celle que j'aime » de Elie Chouraqui.