Barbara Schulz commence des cours de comédie à 15 ans au Cours Simon. Après un bac scientifique, elle reprend une formation d'art dramatique auprès de Jean-Laurent Cochet, tout en continuant ses études jusqu'en licence de sciences économiques à l'Université Panthéon-Sorbonne.
Sa première apparition marquante au cinéma est dans L'Irrésolu, aux côtés de Vincent Lindon. Elle montera sur les planches pour la première fois dans Les Sorcières de Salem. Cette première est un succès puisque la pièce sera jouée plus de six mois.
En 1997, elle décroche son premier grand rôle au théâtre dans Dommage qu'elle soit une putain de John Ford mise en scène de Jérôme Savary, rôle qui la révèle à la critique. La même année, elle est au théâtre la fille d'un autre grand, Gérard Depardieu, qui est Charles Quint dans Les Portes du ciel de Jacques Attali qui lui vaudra sa première nomination aux Molières.
C’est finalement son interprétation dans La Dilettante qui lui vaut d’être nommée aux Césars dans la catégorie du Meilleur Espoir Féminin.
En 2000, elle reprendra le rôle que Nicole Calfan avait créé dans Joyeuses Pâques, mis en scène par Bernard Murat. Le rôle lui vaudra le Molière de la révélation féminine en 2001.
Elle obtient le Prix Suzanne Bianchetti pour Un aller simple de Laurent Heynemann.
En 2003, Robert Hossein la choisit pour le rôle d'Antigone de Jean Anouilh mise en scène par Nicolas Briançon. Toujours en 2003, on la retrouve à l'affiche de Toutes les filles sont folles de Pascale Pouzadoux.
En 2005, pour la télévision, elle incarne Jeanne, héroïne du célèbre roman Une vie de Maupassant. Troisième nomination aux Molières en 2006 pour son rôle dans Pygmalion de Bernard Shaw mis en scène par Nicolas Briançon. En 2007, elle joue à la Comédie des Champs-Elysées En toute confiance de Donald Margulies sous la direction de Michel Fagadau.
En 2008, elle est Présidente d'honneur de la 22e Nuit des Molières, aux côtés de Clovis Cornillac. En 2009 elle a été à l’affiche de deux longs-métrages : Erreur de la banque en votre faveur de Michel Munz et Gérard Bitton et de Elie Chouraqui.
Au théâtre, elle a joué dans Paroles et Guérison de Christopher Hampton dans une mise en scène de Didier Long, et en mai 2010 dans Le Donneur de bain de Dorinne Hollier, mis en scène de Dan Jemmet aux côtés de Charles Berling.

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